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CDK et kinase Aurora

SNS-032 (BMS-387032) (345627-80-7)

SNS-032 est un puissant inhibiteur de la CDK. Inhibe les kinases dépendantes des cyclines (cdks) 9, 2 et 7 avec les valeurs IC₅₀ de 4, 38 et 62 nM respectivement. N'affiche aucune activité contre les kinases supplémentaires 190 (IC₅₀> 1000 nM). Prévient la sécrétion de VEGF induite par les cellules tumorales et l'angiogenèse in vitro.

Non destiné à un usage thérapeutique. Pour usage de recherche seulement.

C 345627-80-7 Catégories

SNS-032 (BMS-387032) (345627-80-7) DDénomination:

SNS-032 est un inhibiteur puissant et sélectif des CDK 2, 7 et 9, qui jouent un rôle essentiel dans la communication et le relais de signaux destinés à promouvoir la croissance et la fonction cellulaires. CDK2 est impliqué dans la prolifération cellulaire en régulant l'initiation et la progression à travers la phase de synthèse de l'ADN du cycle cellulaire. CDK7 et CDK9 sont impliqués dans la régulation de la transcription de certaines protéines impliquées dans la survie cellulaire. Une activité inappropriée de ces CDK peut conduire à une prolifération non régulée, à l'évitement de l'apoptose et à une survie accrue des cellules, autant de signes distinctifs du cancer. En ciblant sélectivement ces CDK, SNS-032 peut arrêter la prolifération cellulaire aberrante et induire l'apoptose.

SNS-032 a une faible sensibilité à CDK1 et CDK4 avec IC50 de 480 nM et 925 nM, respectivement. SNS-032 tue efficacement les cellules de la leucémie lymphoïde chronique in vitro, quels que soient les indicateurs de pronostic et les antécédents de traitement. Par rapport au flavopiridol et à la roscovitine, SNS-032 est plus puissant, à la fois en inhibition de la synthèse de l'ARN et en induction de l'apoptose. L’activité de SNS-032 est facilement réversible; l'élimination de SNS-032 réactive l'ARN polymérase II, ce qui a conduit à la resynthèse de Mcl-1 et à la survie cellulaire. SNS-032 inhibe les formations tridimensionnelles du réseau capillaire des cellules endothéliales. SNS-032 empêche complètement la formation de capillaires HUVEC à médiation cellulaire U87MG. En outre, SNS-032 empêche significativement la production de VEGF dans les deux lignées cellulaires, SNS-032 empêche l’angiogenèse in vitro et cette action est imputable au blocage du VEGF. Des études précliniques ont montré que SNS-032 induit un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose sur plusieurs lignées cellulaires. SNS-032 bloque le cycle cellulaire par inhibition des CDK 2 et 7 et par la transcription par inhibition des CDK 7 et 9. L'activité de SNS-032 n'est pas affectée par le sérum humain. SNS-032 induit une augmentation dose-dépendante de la coloration à l'annexine V et de l'activation de la caspase-3. Au niveau moléculaire, SNS-032 induit une déphosphorylation marquée de la sérine 2 et 5 de l'ARN polymérase (ARN Pol) II et inhibe l'expression de CDK2 et CDK9 et du CDK7 déphosphorylé.

Les kinases dépendantes des cyclines (CDK) sont des régulateurs clés de la progression du cycle cellulaire et sont donc des cibles prometteuses pour le traitement du cancer. SNS-032 est un inhibiteur de Cdk9, 2 et 7, compétitif pour l'ATP, avec des valeurs IC50 de 4, 38 et 62 nM, respectivement. Il est sélectif pour ces kinases et n'affiche aucune activité supplémentaire contre un panel de kinases 1 (IC190). => 50 nM) .1,000 SNS-1 peut bloquer le cycle cellulaire, inhiber la transcription et induire l'apoptose dans les cellules RPMI-032 du myélome multiple avec une valeur IC8226 de 90 µM.0.3. Ce composé a été montré pour induire l'apoptose en inhibant la transcription des protéines anti-apoptotiques, Mcl-2 et XIAP.1

SNS-032 (BMS-387032) (345627-80-7) Spécifications:

Nom du produit SNS-032 (BMS-387032)
synonymes SNS 032; SNS032; SNS-032; BMS387032; BMS 387032; BMS-387032
Nom chimique N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinecarboxamide
Classe de drogue Pipéridines
Pureté ≥98%
Numero CAS 345627-80-7
Moléculaire Formula C17H24N4O2S2
Moléculaire Whuit 380.53
Masse monoisotopique 380.134068377
Numéro MDL MFCD09833875
InChIKey OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N
Code InChi InChI=1S/C17H24N4O2S2/c1-17(2,3)12-8-19-13(23-12)10-24-14-9-20-16(25-14)21-15(22)11-4-6-18-7-5-11/h8-9,11,18H,4-7,10H2,1-3H3,(H,20,21,22)
SOURIRES CC(C)(C)C1=CN=C(CSC2=CN=C(NC(C3CCNCC3)=O)S2)O1
Le formulaire Un solide cristallin
Couleur poudre solide blanche
SOlubilité DMSO (> 15 mg / ml)
Ss'emporter Temp. Sec, sombre et à 0 - 4 C pour le court terme (jours à semaines) ou - 20 C pour long terme (mois à années).
Durée de conservation ≥ années 2
Manipulation Protéger de l'air et de la lumière
CAS Inhibiteur de CDK


=

RIDADR NONH pour tous les modes de transport

Les références:

  1. Misra, RN, Xiao, HY, Kim, KS et al. Inhibiteurs de N- (cycloalkylamino) acyl-2-aminothiazole de la kinase 2 dépendante de la cycline. N- [5 - [[[5- (1,1-diméthyléthyl) -2-oxazolyl] méthyl] thio] -2-thiazolyl] -4-pipéridinecarboxamide (BMS-387032), un agent antitum hautement efficace et sélectif, le Journal de la chimie, produit chimique 47 (7), 1719-1728 (2004).
  2. Conroy, A., Stockett, DE, Walker, D. et al. SNS-032 est un inhibiteur CDK 2, 7 et 9 puissant et sélectif qui active la modulation de la cible dans les échantillons de patients. Cancer Chimiothérapie et pharmacologie 64, 723-732 (2009).
  3. Chen, R., Wierda, WG, S. Chubb et al. Mécanisme d'action de SNS032, un nouvel inhibiteur de la kinase cyclindépendante, dans la leucémie lymphoïde chronique Blood 113 (19), 4637-4645 (2009).
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  5. Ali et al (2007) SNS-032 préviennent l'angiogenèse induite par les cellules tumorales en inhibant le facteur de croissance endothélial vasculaire. Neoplasia 9 370 PMID: 17534442
  6. Conroy et al (2009) SNS-032 est un inhibiteur CDK 2, 7 et 9 puissant et sélectif qui active la modulation cible dans les échantillons de patients. Cancer Chemother.Pharmacol. 64 723 PMID: 19169685
  7. Chen et al (2010) Les réactions des cellules du lymphome du manteau à SNS-032 dépendent du contexte biologique de chaque lignée cellulaire. Cancer Res. 70 6587 PMID: 20663900
  8. Jorda et al (2018) Quel est le degré de sélectivité des inhibiteurs pharmacologiques des kinases dépendantes du cycline régulatrices du cycle cellulaire? J.Med.Chem. 61 9105 PMID: 30234987