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CDK et kinase Aurora

CDKI-73 (1421693-22-2)

CDKI-73 est un puissant inhibiteur de CDK9 avec Ki de 4 nM. Il présente une toxicité sélective pour les cellules LLC (LD50 = 80 nM) par rapport aux cellules B normales et aux cellules CD34 + normales (LD50> 20 uM). L'inhibition de CDK9 induit l'apoptose et potentialise l'effet du cisplatine.

Non destiné à un usage thérapeutique. Pour usage de recherche seulement.

C 1421693-22-2 Catégories

CDKI-73 (1421693-22-2) Description

CDKI-73 est un puissant inhibiteur de CDK9 avec Ki de 4 nM; montre une toxicité sélective pour les cellules LLC (LD50 = 80 nM) par rapport aux cellules B normales et aux cellules CD34 + normales (LD50> 20, uM). Valeur IC50: 4 nM / 80 nM (Ki / LD50) [1] Cible: Inhibiteur de CDK9 in vitro: CDKI-73 était cytotoxique pour tous les échantillons de LLC soumis à contrôle (n = 38) avec une valeur LD50 moyenne XXUMX moyenne. suivant l'exposition au médicament pour 0.08h. En revanche, les lymphocytes B normaux (n = 0.10) et les cellules de moelle osseuse normales CD48 + (n = 10) étaient significativement moins sensibles aux effets cytotoxiques de CDKI-34. Le traitement des cellules CLL avec 5 μM CDKI-73 pour 0.1h a inhibé la phosphorylation de cdk73 et de la ser4 de l’ARN polymérase II. CDKI-9 induit une perte rapide de la protéine MCL2 qui est médiée par une inhibition significative au niveau de la transcription du gène. Cependant, cette inhibition n'est pas limitée à MCL73, des réductions similaires de XIAP et de CCND1 ayant également été observées après une exposition à CDKI-1 pour 2h [73]. CDKI-4 a rapidement inhibé l'activité de la CDK1 kinase cellulaire et régulé à la baisse la phosphorylation de RNAPII. CDK73 shRNA a également été trouvé pour réguler à la baisse l'expression de Mnk9. CDKI-9 et CDK1 shRNA ont tous deux diminué les protéines anti-apoptotiques Mcl-73 et Bcl-9 et induit l'apoptose [1]. in vivo: CDKI-2 a présenté un profil pharmacocinétique favorable avec une biodisponibilité orale de F = 2% après une dose unique en bolus intraveineux à 73 mg / kg et une dose orale à 56 mg / kg chez la souris [2].

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est la forme la plus commune de leucémie aiguë avec un pronostic sombre à long terme avec l'âge. Le sous-type le plus agressif de la LAM est la MLL-AML qui se caractérise par des translocations du gène de la leucémie à lignées mixtes (MLL) et une résistance à la chimiothérapie conventionnelle. La kinase dépendante des cyclines 9 (CDK9) joue un rôle crucial dans la transcription oncogénique induite par la MLL et, par conséquent, l’activité inhibitrice de CDK9 a été proposée comme une stratégie prometteuse pour le traitement de la LMA. Nous avons étudié le potentiel thérapeutique de CDKI-73, l'un des inhibiteurs de CDK9 les plus puissants, contre un panel de lignées de cellules AML et d'échantillons provenant de patients 97. CDKI-73 a induit des cellules cancéreuses en apoptose par régulation transcriptionnelle des protéines anti-apoptotiques Bcl-2, Mcl-1 et XIAP en ciblant principalement CDK9. En revanche, il était relativement peu toxique pour les cellules de la moelle osseuse de donneurs sains. Dans les modèles murins de xénogreffes MV4-11, l'administration orale de CDKI-73 a entraîné une inhibition marquée de la croissance tumorale (p <0.0001) et une prolongation de la durée de vie des animaux (P <0.001) sans entraîner de perte de poids ni d'autres toxicités apparentes. L'étude suggère que CDKI-73 peut être développé en tant qu'agent thérapeutique hautement efficace et administrable par voie orale pour le traitement de la LMA.

CDKI-73 (1421693-22-2) Spécifications

Nom du produit CDKI-73
synonymes CHEMBL2347597; SCHEMBL15525128; GAIOPWBQKZMUNO-UHFFFAOYSA-N; EX-A2385

CDKI 73; CDKI73

Nom chimique 3-[[5-fluoro-4-[4-methyl-2-(methylamino)-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]benzenesulfonamide
Pureté > 98%
Numero CAS 1421693-22-2
Moléculaire Formula C15H15FN6O2S2
Moléculaire Whuit X
Masse monoisotopique X
Numéro MDL N/A
InChIKey GAIOPWBQKZMUNO-UHFFFAOYSA-N
Code InChi InChI=1S/C15H15FN6O2S2/c1-8-13(25-15(18-2)20-8)12-11(16)7-19-14(22-12)21-9-4-3-5-10(6-9)26(17,23)24/h3-7H,1-2H3,(H,18,20)(H2,17,23,24)(H,19,21,22)
SOURIRES CC1=C(SC(=N1)NC)C2=NC(=NC=C2F)NC3=CC(=CC=C3)S(=O)(=O)N
Le formulaire poudre
Couleur blanc
SOlubilité Soluble dans le DMSO
Ss'emporter Temp. 0 - 4 C pour le court terme (jours à semaines) ou -20 C pour le long terme (mois).
Durée de conservation > Années 2 si stockées correctement
Manipulation Protéger de l'air et de la lumière
CAS Inhibiteur de CDK9


=

RIDADR NONH pour tous les modes de transport

Les références:

[1]. Cao S, Yu Y, S Chen, S D Lei, S Wang, Pan X, Peng J. L'inhibition de CDK9 induit l'apoptose et potentialise l'effet du cisplatine dans les cellules de carcinome hypopharyngé. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Jan 22; 482 (4): 536-541. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.11.049. Epub 2016 Nov 12. PubMed PMID: 27847320.

[2]. Xie S, Jiang H., Zhai XW, Wei F, Wang SD, Ding J, Chen Y. Action antitumorale de l'inhibiteur de CDK LS-007 en monothérapie et en association avec ABT-199 contre les cellules de leucémie aiguë. Acta Pharmacol Sin. 2016 Nov; 37 (11): 1481-1489. doi: 10.1038 / aps.2016.49. Epub 2016 Aug 29. PubMed PMID: 27569395; PubMed Central PMCID: PMC5099409.

[3]. Lam F, Abbas AY, Shao H, Teo T, Adams J, Li P, Bradshaw TD, Fischer PM, Walsby E, Pepper C, Chen Y, Ding J, Wang S. Ciblage de la transcription et de la traduction de l'ARN dans les cellules de cancer de l'ovaire avec traitement pharmacologique l'inhibiteur CDKI-73. Oncotarget. 2014 sept. 15; 5 (17): 7691-704. PubMed PMID: 25277198; PubMed Central PMCID: PMC4202154.

[4]. Walsby E, Pratt G, Shao H, Abbas AY, Fischer PM, Bradshaw TD, Brennan P, Fegan C, Wang S, Pepper C. Un nouvel inhibiteur de Cdk9 cible de préférence les cellules tumorales et est en synergie avec la fludarabine. Oncotarget. 2014 Jan 30; 5 (2): 375-85. PubMed PMID: 24495868; PubMed Central PMCID: PMC3964214.

[5]. Xie S, et al. Action antitumorale de l'inhibiteur de CDK LS-007 en monothérapie et en association avec ABT-199 contre les cellules de leucémie aiguë humaine. Acta Pharmacol Sin. 2016 Nov; 37 (11): 1481-1489.

[6]. Lam F et al. Ciblant la transcription et la traduction de l'ARN dans les cellules cancéreuses de l'ovaire avec l'inhibiteur pharmacologique CDKI-73. Oncotarget. 2014 sept. 15; 5 (17): 7691-704.